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常用抗凝藥物的作用機制

2018-10-12  庸者YEO

        我們常用的抗凝藥物有肝素、華法令、新型抗凝藥物等,他們由多靶點向單一靶點發展,副作用更小,但價格較貴。

先從普通肝素開始吧。肝素的分類為:

肝素的作用機制為:

            上圖摘自生理學,可見肝素主要是通過增強抗凝血酶的活性來起到抗凝作用的,肝素與AT-3結合后可以與多種凝血因子相互作用。再看下圖可能更直觀。

       肝素又是如何與抗凝血酶結合的呢?首先肝素與抗凝血酶結合,此時抗凝血酶可以與凝血因子結合,起到抗凝作用,然后肝素與抗凝血酶分離,肝素循環使用。下圖能說明這一過程。(圖為盜用)

       既然肝素分為普通肝素和低分子肝素,二者的本質區別是什么?

      低分子肝素分子量比較小,大部分的糖基側鏈都不到18個碳,所以與普通肝素不同的是,低分子肝素不能結合Ⅱa(注:不是完全不能結合),但仍具有與ATⅢ結合的功能位點,所以普通肝素與低分子肝素結合Xa的能力沒有差別。

      由此可明白低分子肝素的抗凝作用較普通肝素弱,原因為作用的位點有差別。

       肝素類物質-磺達肝癸鈉又是什么藥物,它與肝素有什么相似之處呢?

      首先它是間接Xa抑制劑,它和肝素的作用機制是一樣的,不同的是它與ATⅢ結合后,作用靶點為單一的Xa。文字不重要,看圖。

繼續看圖:

        可見:磺達肝癸鈉和肝素一樣,也是可以循環利用的。

       提到抗凝藥物首先想到的是肝素,第二可能就是華法林了。

        

      肝臟合成的凝血因子II、VII、IX、X需要經過羧化過程才能變成有活性的蛋白,羧化過程需要還原型維生素K、氧分子和二氧化碳。華法林通過抑制肝臟環氧化還原酶,使無活性的氧化型維生素K無法還原為有活性的還原型維生素K,抑制了維生素K依賴性凝血因子無法活化。僅停留在前體階段而達到抗凝目的。

     華法林是維生素K拮抗劑,在肝臟內抑制多種凝血酶的生成,故它抑制凝血酶的作用受到多種因素的影像,特別是食物和藥物,臨床上應用較麻煩,要及時進行凝血功能的檢查。

     所以后來產生了新型口服抗凝藥物,他們的優點:與常用藥物及食物間的相互作用很小,無需調整劑量和用藥監控。但是價格昂貴。具體分類為:

      Xa因子抑制劑:

              間接Xa抑制劑:磺達肝癸鈉

              直接Xa抑制劑:利伐沙班、阿哌沙班、 

                                 依度沙班

      IIa因子抑制劑:

              美拉加群、達比加群酯、阿加曲班。

它們的作用機制可用下圖說明。

                     直接Xa抑制劑—利伐沙班的作用機理。

    IIa因子抑制劑的分類及應用:

美拉加群:第一個進入臨床應用的口服直接凝血酶抑制劑,因6%的病人存在肝毒性,2000年被停用。

達比加群酯:第二個口服直接凝血酶抑制劑,2008年在歐盟獲批上市,用于擇期全髖關節或膝關節置換術的成人的VTE的一級預防。

阿加曲班:是可逆的凝血酶直接抑制劑,可抑制游離凝血酶以及與凝血塊結合的凝血酶,并可抑制凝血酶誘導的血小板凝集反應。1990年2月在日本上市,2000年FDA批準用于治療和預防血栓形成及肝素誘導的血小板減少癥,以及用于需要進行PCI的病人,2002年我國上市。

文字不重要,圖重要?。?!

下面對這幾種常見的新型抗凝藥物的簡單對比:


    那么新型抗凝藥物是否需要進行相關監測呢?也不是絕對不需要的,以下是常見的一些意見:

1、服用新型口服抗凝藥物無需進行常規凝血監測。

2、急診手術、嚴重出血或血栓事件、合并用藥、可疑過量等情況需評估NOACs的抗凝作用。

3、NOACs對凝血指標影響的最大程度出現在其到達血漿峰濃度時,不同患者NOACs的半衰期對凝血指標影響較大。 

4、蝰蛇凝血時間(ECT)可定量評估達比加群的活性,其升高3倍提示出血風險增加;稀釋凝血酶時間(dTT)與達比加群的血漿濃度呈直線相關。 

下面一片文章是國外對新型口服抗凝藥物的監測的綜述,有興趣的可以翻譯閱讀。

     上面寫的都是西醫相關抗凝藥物,為了公平起見,分享一下中醫中藥的抗凝藥物——水蛭素。

知道水蛭素是怎么來的嗎?

    水蛭素的作用機制有直接抑制凝血酶IIa和抑制血小板聚集二種,目前臨床上含有多種水蛭素的藥物,他們具有抗凝和抗血小板雙重作用。

     終于寫完了,今天主要寫的是作用機理,未涉及具體用法用量。

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